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沃尼尔·朗伯公司在二审程序中提交了天津大学实验报告，该报告涉及两项实验。1、根据本专利实施例1方法A制备阿托伐他汀钙Ⅰ型结晶三水合物；2、根据本专利说明书第16页第6到14行的记载未使用晶种的情况下制备阿托伐他汀钙Ⅰ型结晶三水合物。两项实验的结论均制备出了阿托伐他汀钙Ⅰ型结晶三水合物。嘉林公司在再审开庭时认为沃尼尔·朗伯公司在二审开庭时才提交该证据，在毫无准备的情况下，其未对报告完成人龚俊波副教授进行充分的质询。为进一步查清事实，经当事人同意，本院安排嘉林公司对龚俊波副教授进行了书面质询，龚俊波副教授进行了书面回复。专利复审委员会和嘉林公司对该份证据的主要质证意见为：1、报告完成单位天津大学化工学院和完成人龚俊波副教授不具有技术和法律同一性鉴定的主体资格。2、该证据属于行政诉讼程序不应考虑的新证据。3、该证据实验1部分采用加入晶种的方案，而本专利并未披露晶种来源及其获得方法；该份证据实验中对于结晶关键步骤的操作条件的选择已经远远超出本专利说明书给予本领域技术人员的教导。涉案专利实施例1方法A在加入晶种之后，记载为“将混合物在51-57℃下加热至少10分钟，再冷却到15-40℃”。天津大学实验报告实验1相应的加热时间为“17小时”，与“至少10分钟”根本不在同一数量级。并且，本专利并没有说明从51-57℃冷却到15-40℃需要特别的控制，按照本领域技术人员的一般理解，即应当为静置冷却或自然冷却。然而，天津大学实验报告实验1从53℃左右冷却到室温却用了长达10个小时，这显然是采用了特别控制手段的特殊冷却方式，时间也大大地延长。天津大学实验报告实验2中将混合物在52-57℃“搅拌过夜”（一般理解为12-17小时），浆液从52-57℃冷却到室温用了长达10小时。如上所述，这与本专利说明书实施例1方法A中记载的“至少10分钟”和“冷却”同样相去甚远。4、该份证据的实验2部分不能证明其获得了本专利权利要求3所限定的Ⅰ型结晶阿托伐他汀钙三水合物。 在本院再审审查的过程中，嘉林公司提交了北京国威知识产权司法鉴定中心出具的《司法鉴定意见书》（北京国威（2013）知司鉴字第11号，以下简称司法鉴定意见书），以证明本专利公开不充分，按照本专利说明书公开的反应结晶实验方案不能得到含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物；沃尼尔·朗伯公司二审提交的天津大学实验报告中实验2的方案超出了本专利说明书公开的范围，且实验2的产物与本专利所述的含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物不同。在本院再审申请审查的听证程序中，鉴定人员和检测人员均出庭发表意见并接受了各方当事人的质询。沃尼尔·朗伯公司对该份司法鉴定意见书的主要质证意见为：1、司法鉴定意见书不满足行政诉讼法及相关司法解释对提交证据的相关规定，不应当予以考虑。2、司法鉴定意见书的鉴定事项在第13582号决定中并不涉及，与本案没有关联性，不应当予以考虑。3、司法鉴定意见书的鉴定实验方案设计违背本领域技术人员常识，不应被采信。（1）鉴定事项中反应结晶实验方案的设计违背本领域的常识。对于反应结晶的时间，司法鉴定意见书仅仅参考本专利说明书实施例1的方法A中的“加热至少10分钟”的内容，就断定“根据常识可以认定加热时间为大于10分钟，一般不超过1小时，因此，确定加热时间为15分钟-60分钟”；对于冷却方式，司法鉴定意见书为“采用自然冷却法给混合物降温”，理由是“说明书对于冷却没有特别指明，本领域技术人员默认为是自然冷却”。但是，鉴定人在此并没有站在本领域技术人员的角度，忽略了本专利说明书实施例1的方法A是一个反应物总量超过1300升的大规模的工业方法，而鉴定人进行的是在以上工业规模的基础上缩小1万倍以后的反应物总量约125毫升的小规模试验这一重要的区别。由于规模的区别，即使两个实验都采用“自然冷却”的降温方式，本领域技术人员也能想到其降温速度会相差巨大。而对于从溶液中结晶制备化合物晶体的方法而言，降温速度是能否成功制备化合物结晶的一个重要因素。此外，根据本专利说明书第16页第2段第7行对反应结晶法的一般性教导，本领域技术人员能够知道，反应结晶法的晶化步骤优选在升温下进行，如约45-60℃，优选47-52℃下进行。按照鉴定人设计的实验方案，反应物在40℃以上的高温，仅维持了不到1小时的时间，这样短的时间显然不足以完成晶体的成核和生长。根据公知常识，本领域技术人员都知道，为了从溶液中制备形成晶体，通常要对溶液体系进行缓慢冷却和长时间的等待。可见，鉴定人设计的实验方案，根本没有模拟本专利实施例1方法A的温度曲线，其反应物体系的冷却速度过快、晶体形成过程过短。这样的操作方法，没有尊重晶体形成的客观规律，因此不能得到I型结晶阿托伐他汀是很自然的事情。（2）司法鉴定意见书认为天津大学实验报告实验2的实验产物与本专利权利要求1所限定的含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物不同，该结论不应予以采信。专利复审委员会和张楚对该司法鉴定意见书没有异议。 嘉林公司在本院再审申请审查程序中还提交了以下证据：证据1：《中国人民共和国药典》节选，国家药典委员会编，2010年版；证据2：《中国药品检验标准操作规范》节选，中国医药科技出版社，2010年版；证据3：《化工商品检验手册》节选，化学工业出版社，1996年版；证据4：《化工辞典》节选，化学工业出版社，2000年版；证据5：《实用药学辞典》节选，天津科学技术出版社，1991年版；证据6：《化学辞典》节选，化学工业出版社，2004年版。上述证据均涉及公知常识，证据1-3用于证明卡尔-费休法不是用于测定结晶水的专属方法，其不能区分结晶水还是吸附水，区分结晶水和吸附水，本领域通常使用热重分析法；证据4到6用于证明三水合物是指含有三个结晶水的物质。经质证，专利复审委员会、沃尼尔·朗伯公司及张楚对上述证据的真实性均无异议。沃尼尔·朗伯公司认为上述证据1到3出版日期均在本专利优先权日之后，不能用于证明本专利优先权日之前本领域的公知常识。对证据4到6，沃尼尔·朗伯公司认为可以作为公知常识性证据使用，并认可证据4和6中对结晶水和水合物的定义，即结晶水是指晶体水合物组成中的水。以分子形式存在于晶体结构中；水合物是指一种化合物或单质和水分子结合组成的固体物质，水分子的组成一定或在一个范围内变动。 |
