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本专利说明书第15页载明：“本发明的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型结晶阿托伐他汀可以无水形式以及水合形式存在。通常，水合形式与非水合形式是等价的，包括在本发明的范围内。Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有约1至8摩尔水。优选的是，Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有3摩尔水。”“本发明提供了制备I型结晶阿托伐他汀水合物的方法，该方法包括一种制备I型结晶阿托伐他汀水合物的方法，该法包括：步骤（a），用钙盐处理结晶（R-（R＊，R＊））-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-（（苯氨基）羰基）-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液；步骤（b），分离Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。” 本专利说明书第17页载明：“例如，当原料为Ⅰ型结晶阿托伐他汀时，可通过将固体溶于甲醇中，随后使Ⅳ型结晶沉淀来制得所需的Ⅳ型结晶阿托伐他汀。” 本专利说明书第19页至20页载明：“实施例1，（R-（R＊，R＊））-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-（（苯氨基）羰基）-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐（Ⅰ型阿托伐他汀）。方法A，在48-58℃下，将（2R-反）-5-（4-氟苯基）-2-（1-甲基乙基）-N，4-二苯基-1-（2-（四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基）乙基）-lH-吡咯-3-羧酰胺（阿托伐他汀内脂）（US5273995）（75公斤）、甲基叔丁基醚（MTBE）（308公斤）和甲醇（190升）的混合物与氢氧化钠水溶液（5.72公斤氢氧化钠在950升水中）反应40-60分钟，生成开环的钠盐。冷却到25-35℃后，废弃有机层，用MTBE（230公斤）再次萃取水层。废弃有机层，并将MTBE饱和的钠盐水溶液加热到47-52℃。将乙酸钙半水合物（11.94公斤）溶于水（410升）的溶液在至少30分钟内加到该溶液中，在加入乙酸钙溶液后不久，用I型结晶阿托伐他汀的浆液（1.1公斤阿托伐他汀在11升水和5升甲醇中）给混合物加晶种。然后将混合物在51-57℃下加热至少10分钟，再冷却到15-40℃。过滤混合物，用水（300升）和甲醇（150升）的溶液，然后用水（450升）洗涤。将固体在60-70℃、真空下干燥3-4天，得到I型结晶阿托伐他汀（72.2公斤）。方法B，将无定形阿托伐他汀（9克）和I型结晶阿托伐他汀（1克）在约40℃下，在水（170毫升）和甲醇（30毫升）的混合物中搅拌17小时。过滤混合物，用水洗涤，在70℃、减压下干燥，得到I型结晶阿托伐他汀（9.7克）。” 本专利说明书第20页至第21页载明：“实施例3，（R-（R＊，R＊））-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-（（苯氨基）羰基）-lH-吡咯-1-庚酸半钙盐（IV型阿托伐他汀）在50-55℃下，将（2R-反）-5-（4-氟苯基）-2-（1-甲基乙基）-N，4-二苯基-1-（2-（四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基）乙基）-lH-吡咯-3-羧酰胺（阿托伐他汀内酯）（US5273995）（12公斤）、MTBE（50公斤）和甲醇（30升）的混合物与氢氧化钠水溶液（1.83公斤氢氧化钠于150升水中）反应30-45分钟，生成开环的钠盐。冷至20-25℃后，废弃有机层，并用MTBE（37公斤）再次萃取水层。废弃水层，并将钠盐的水溶液加热到70-80℃，并用蒸馏法除去残留的MTBE。然后将溶液冷至60-70℃。将乙酸钙半水合物（1.91公斤）溶于水／甲醇（72升水＋16升甲醇）中的溶液加到该溶液中。在乙酸钙溶液加入后不久，用I型结晶阿托伐他汀（180克）给混合物加晶种。将混合物在65-75℃下加热至少5分钟，然后冷至50-55℃。过滤混合物，并在55-65℃下浆化在甲醇（约200升）中，然后冷至25-30℃并过滤。将固体在66-70℃、真空下干燥，得到IV型结晶阿托伐他汀（分离出约3公斤）。” 嘉林公司作为无效请求人之一，就本专利权效力向专利复审委员会提起无效请求，其中包括如下理由：1、本专利权利要求保护含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，其中包括8种Ⅰ型结晶，但是说明书没有验证这8种Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD和13CNMR；2、无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例的公开，本领域技术人员都难以制备得到含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。 2009年6月17日，专利复审委员会针对嘉林公司对本专利所提出的无效宣告请求，作出第13582号无效宣告请求审查决定（以下简称第13582号决定），其中认定如下：《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十六条第三款规定：说明书应当对发明作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。对于化学产品发明而言，本领域技术人员能够实现是指，本领域技术人员根据说明书中公开的内容就能够确认并制备得到所述化学产品，同时能实现其一种或多种用途和／或达到相应的使用效果。具体而言，当所述化学产品为化合物晶体时，一方面，说明书中不仅应当说明所述化合物晶体的物质组成和晶体结构，而且应当记载能够证明所述晶体的物质组成和微观结构的相应的物理化学参数（如定性或定量数据和谱图）；另一方面，说明书中还应当记载所述化合物晶体的至少一种制备方法，使本领域技术人员能够实施。反之，若本领域技术人员根据说明书公开的制备方法不能确认所述化合物晶体的物质组成或者微观结构，或者依据说明书公开的制备方法不能确信是否能够得到所述化合物晶体，则说明书对于所述化合物晶体的公开未达到本领域技术人员能够实现的程度。 就本案而言，权利要求1-3要求保护一种含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，其通过两种表征方式对所述结晶水合物进行了定义：一是组成，即，含1-8摩尔（或3摩尔）水的阿托伐他汀水合物；二是表征其微观结构的XPRD和13CNMR数据。嘉林公司认为，说明书中未充分公开本专利权利要求中含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。理由在于：权利要求保护含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，其中包括8种Ⅰ型结晶，但说明书没有验证这8种Ⅰ型结晶水合物具有相同的XPRD和13CNMR数据；无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例公开，本领域技术人员都难以制备得到含有1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。对此，沃尼尔·朗伯公司认为，说明书公开了本专利含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的结构及其解析数据，也公开了其制备方法、制备实施例及其有益效果。反证9，1982年的公开出版物证明，水合物晶体中的水可以以结晶水的形式存在，也可以不以结晶水的形式存在。本专利属于后者，因此，本专利符合专利法第二十六条第三款的规定。 |
