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双方当事人主要争议点在于，一是含有不同摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD和13CNMR是否相同。二是根据本专利说明书公开的内容是否能够确认并制备得到所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。关于争议点一，嘉林公司认为，含有不同结晶水的结晶水合物必然具有不同的XPRD，而沃尼尔·朗伯公司以反证9为据，主张水合物中，水可以以结晶水存在，也可以不以结晶水形式存在。专利复审委员会查明，反证9中译文第1-3行公开了以下内容：“与咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤的行为不同，溶剂化与非溶剂化的晶体形式的头孢来星（15）和头孢氨苄（16）的X射线粉末衍射图几乎是完全相同的（Pfeiffer等人，1970年）。”也就是说，反证9证实，对于头孢来星、头孢氨苄而言，溶剂化与非溶剂化的晶体会具有几乎完全相同的XPRD，但对于咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤来说并非如此。由此可见，一方面，本领域中，并非所有物质的水合物中的水都会在晶胞中占位而产生不同的XPRD；另一方面，对于某种物质来说，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD，在本领域中并没有统一的教导。关于争议点二，专利复审委员会查明，对于本专利保护的1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，说明书公开了如下相关内容：说明书第2页最后一段至第4页第8行、第9页表1、第12页表4公开了Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物XPRD和13CNMR数据。说明书第15页第15-19行提到：本专利的Ⅰ型结晶阿托伐他汀可以以无水形式以及水合形式存在。通常，水合形式与非水合形式是等价的，包括在本专利的范围内。Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有约1至8摩尔水，优选3摩尔水。说明书第15页第20行至第16页给出了制备Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，说明书第19-20页实施例1的方法A描述了以钠盐水溶液为原料，通过加入乙酸钙水溶液和Ⅰ型结晶的晶种进行处理制备Ⅰ型结晶的方法。方法B描述了以无定形溶液和Ⅰ型结晶阿托伐他汀混合物为原料制备Ⅰ型结晶的方法。以上可知，1、沃尼尔·朗伯公司关于阿托伐他汀水合形式与非水合形式等价问题仅限于其陈述。也即，其主张了水的存在不会影响到晶体的XPRD，却没有提供任何证据加以证明。根据前述查明情况，对于某种物质来说，其水合物的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多寡是否会影响其XPRD，在本领域中没有统一教导。本领域技术人员根据其常识无法预期到阿托伐他汀到底属于“水不占位，不影响晶体的XPRD”的物质，还是属于“水会占位，会影响晶体的XPRD”的物质。在此情况下，说明书中应当提供充分的证据证明对于含有不同摩尔数水的阿托伐他汀水合物来说其是否具有相同的XPRD。在说明书中仅有声称型的结论，没有相应证据的情况下，本领域技术人员无法确信含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。2、权利要求1-3保护的结晶产品是通过其组成（阿托伐他汀，水含量）和微观结构（XPRD和13CNMR）共同定义的，水含量是其产品组成中必不可少的一部分，但是，说明书中仅声称其水含量为1-8摩尔，优选3摩尔，但没有提供任何定性或定量的数据证明其得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中确实包含1-8摩尔（优选3摩尔）水，即使是最具体的实施例1也没有对产品中的水含量进行测定；而且，从其制备方法的步骤，以及用于表征产品晶型的XPRD和13CNMR数据及谱图中也无法确切地推知其产品中必然含有水，更无法推知其中的水含量为1-8摩尔（或3摩尔）。因此，本领域技术人员根据说明书公开的内容无法确认权利要求中保护的产品。3、就含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物的制备而言，说明书公开了其一般性的制备方法，即，包括步骤（a），用钙盐处理结晶（R-（R＊，R＊））-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-（（苯氨基）羰基）-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液；步骤（b），分离Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。然而，比较本专利实施例1的方法A和实施例3可见，二者均包含步骤（a）和（b），但是，前者得到含有1-8摩尔水的Ⅰ型结晶，而后者却得到Ⅳ型结晶，因此，仅由该一般方法无法确切地得到含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物。说明书第16页对所述一般性方法进行了细化，并在实施例1的方法A中给出了具体的方案，但是，由于实施例1中仅声称其得到了Ⅰ型结晶阿托伐他汀，未检测其产品的水含量，因此，由该实施例1无法确信所述方法是否必然会得到含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物。因此，本领域技术人员无论是根据说明书给出的一般性方法，还是根据具体实施例，均无法确信如何才能受控地制备得到本专利保护的含1-8摩尔水（优选3摩尔）的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。综上，专利复审委员会认为，说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开，未达到本领域技术人员能够实现的程度，不符合专利法第二十六条第三款的规定。在此基础上，保护包含权利要求1-3所含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第二十六条第三款的规定。 沃尼尔·朗伯公司认为通常实施例是优选实施方案，因此，实施例1的方法A中得到的产品水含量应为3摩尔。对此，专利复审委员会认为此仍为沃尼尔·朗伯公司缺少证据证明的主张。 综上，专利复审委员会宣告本专利全部无效。 沃尼尔·朗伯公司不服该决定，向北京市第一中级人民法院提起诉讼，请求撤销专利复审委员会作出的第13582号决定。 北京市第一中级人民法院认为本案争议问题在于： 1、本专利含有不同摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同。 沃尼尔·朗伯公司认可对于某种物质来说，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD，在本领域中并没有统一的教导。沃尼尔·朗伯公司提出本专利说明书第15页载明，本专利的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型结晶阿托伐他汀可以无水形式以及水合形式存在。通常，水合形式与非水合形式是等价的。该记载表明本专利的结晶水不会影响晶体的XPRD。专利复审委员会认为说明书该记载仅为声称，缺乏证据来证明该结论，因此本领域技术人员无法确信含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。嘉林公司认为说明书中“通常，水合形式与非水合形式是等价的”缺乏证据的证明。嘉林公司及张楚均与专利复审委员会意见相同。 2、根据本专利说明书公开的内容是否能够确认得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中含有1-8摩尔水。 |
