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伊莱利利公司诉中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会等专利无效行政纠纷一案 中华人民共和国 北京市第一中级人民法院 行政判决书 （2008）一中行初字第1290号 原告伊莱利利公司（ELI LILLY AND COMPANY），住所地美利坚合众国印第安纳州印第安纳波利斯市伊莱利利企业中心（LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS）。 法定代表人葆拉•K迪威思（Paula K.Davis），专利顾问。 委托代理人邰红，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。 委托代理人李静冰，北京市正见永申律师事务所律师。 被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。 法定代表人廖涛，副主任。 委托代理人葛永奇，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 委托代理人刘妍，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。 第三人甘李药业有限公司，住所地中华人民共和国北京市通州区国家环保产业园区156号。 法定代表人甘忠如，总经理。 委托代理人王继胜，男，汉族，1970年11月7日出生，甘李药业有限公司经理，住(略)。 原告伊莱利利公司不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）作出的第11435号无效宣告请求审查决定（简称第11435号决定），于法定期限内向本院提起诉讼。本院于2008年8月27日受理本案后，依法组成合议庭，并依法通知甘李药业有限公司（简称甘李公司）作为第三人参加诉讼，于2008年11月14日公开开庭进行了审理。原告伊莱利利公司的法定代表人葆拉•K迪威思及委托代理人邰红、李静冰，被告专利复审委员会的委托代理人葛永奇、刘妍，第三人甘李公司的法定代表人甘忠如及委托代理人王继胜到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。 专利复审委员会2008年4月27日作出的第11435号决定是针对甘李公司对伊莱利利公司享有的95106567.X号名称为“单体胰岛素类似物制剂”的发明专利（以下简称本专利）所提出的无效宣告请求作出的。 专利复审委员会根据甘李公司提出的无效请求理由，其中包括对于修改后的本专利权利要求1－17相对于附件1（附件1的内容包含有其所引用的附件2的内容）均不具备创造性的请求；以及伊莱利利公司针对这一请求提出的抗辩及反证作出审查，其中认定如下： 如果发明与对比文件1的区别特征为对比文件2中披露的相关技术手段，该技术手段在对比文件2中所起的作用与在要求保护的发明中所起的作用相同，且现有技术中不存在不能将该技术手段用于对比文件1中的技术偏见，同时，若此组合的发明其总的技术效果是各组合部分效果的总和，仅仅是一种简单的效果叠加，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款有关创造性的规定。 权利要求1与附件2公开的内容相比区别在于权利要求1中用胰岛素类似物赖脯胰岛素代替了人胰岛素。因此，权利要求1的技术方案解决的技术问题是提供与胰岛素－NPH相比起效更快的中效胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物。 附件1公开了快速起效的胰岛素类似物即赖脯胰岛素，并指出可按照附件2所述方法制备含胰岛素类似物的药物组合物。在附件1教导了快速起效的胰岛素类似物同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物的情况下，为了使附件2的中效胰岛素同时具有快速起效的特征性，所属领域技术人员很容易想到用附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件2的中效胰岛素制剂中的天然人胰岛素，以获得起效更快且与中效胰岛素一样具有较长作用时间的胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物，权利要求1的技术方案相对于附件1和2的结合不具有突出的实质性特点。同时，用赖脯胰岛素替换胰岛素而获得的赖脯胰岛素－NPD的技术效果只是中效胰岛素制剂的延长作用时间与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，其技术效果是可以预见的，相对于附件1和2的结合不具有显著的进步。因此，权利要求1相当于附件1和2的结合不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。 反证4－8、10－12的公开日均在本专利的优先权日之后，或者不能证明其公开日在本专利的优先权日之前，因此不能作为现有技术文件支持本专利的创造性。伊莱利利公司提供这些证据为的是要证明本领域技术人员没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成能延长时间的胰岛素制剂，更不会预测到赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物能够形成。然而起效速度的快慢是指从胰岛素（或类似物）制剂被注入体内起到其开始发挥作用所需要的时间间隔，而作用时间的长短指其发挥作用的持续时间，对作用时间延长的需求并不妨碍对快速起效的需求，本领域存在对具有即时起效且效果持续足够长时间的胰岛素制剂的需求。况且，相对于最接近的附件2公开的现有技术来说，权利要求1的技术方案只是将附件2的中效胰岛素制剂中的胰岛素替换为快速起效的赖脯胰岛素，而现有技术中不存在不能用胰岛素类似物替换天然人胰岛素的技术偏见。如果要获得同时具有快速起效和作用时间延长两种特性的胰岛素制剂，所属领域的技术人员很容易想到用速效的赖脯胰岛素取代中效的胰岛素制剂中的天然人胰岛素，因为这只是快速起效和作用时间延长两种技术效果的简单叠加。而且赖脯胰岛素能否制备其晶体的合适的悬浮液只需有限的试验即可验证。因此，上述反证并不能达到其证明目的。 权利要求2对鱼精蛋白和锌的含量作了进一步的限定，而附件2已经公开了每100个单位胰岛素含有0.28％－ 1.12％重量比的锌和0.3－0.6毫克的鱼精蛋白，其中鱼精蛋白的含量与权利要求2中含量范围部分重叠，锌的含量为在附件2中可用的含量范围内选择的更小的含量范围，这种选择并没有为权利要求2的技术方案带来何种意料不到的技术效果，况且权利要求2中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此权利要求2相对于附件1和2的结合也不具备创造性。 权利要求3限定权利要求1或2的复合物为结晶，而附件2公开了固体相为由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶且液体相中含有苯酚衍生物的悬浮液，而本专利说明书的内容并不足以表明所述复合物结晶中必然含有苯酚衍生物作为组成成份，因此权利要求3的技术方案与附件2公开的内容相比区别仍然在于用赖脯胰岛素替代了人胰岛素，与权利要求1类似的道理，在附件1公开了赖脯胰岛素的情况下，权利要求3相对于附件1和2的结合也不具备创造性。 权利要求4涉及一种非肠道用单体胰岛素类似物－鱼精蛋白药物制剂，其创造性依赖于权利要求1的复合物，由于权利要求1的复合物不具备创造性，因此，权利要求4的药物制剂相对于附件1和2的结合也不具备创造性。 权利要求5和6对所述药物制剂中鱼精蛋白和锌的含量作了进一步限定，其中鱼精蛋白的含量已由附件2所公开或者与附件2公开的含量部分重叠，锌的含量在附件2所公开的可用含量范围之内，这种含量的具体选择也没有为权利要求5和6的技术方案带来任何意想不到的技术效果，况且权利要求5和6中锌和鱼精蛋白的含量为近似值，表明接近该含量范围均可使用，因此，权利要求5和6相对于附件1和2的结合不具有创造性。 权利要求14涉及权利要求1的复合物的制备方法，附件12公开了赖脯胰岛素与碱性蛋白的结晶产品和制备方法，其中实施例1公开了如下内容：在25毫克0.1当量的盐酸的帮助下将1.6克含锌量0.4％的锌－胰岛素结晶溶解在400毫克水中，向其中加入3毫升三甲酚的水溶液、7.6克氯化钠和终浓度为1/75摩尔及pH为6.9的足量磷酸钠缓冲液。然后边摇晃边加入溶解于水中的0.14克硫酸鳟鱼精蛋白。权利要求14的技术方案与附件12公开的内容相比区别在于赖脯胰岛素替代了附件12中的天然人胰岛素。因此，权利要求14技术方案解决的技术问题是提供制备与胰岛素－鱼精蛋白结晶相比起效更快的胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物的方法。附件1公开了快速起效胰岛素类似物即赖脯胰岛素，并指出可以制备含胰岛素类似物的药物组合物，例如将胰岛素类似物悬浮液或溶于适用于注射无毒液体载体如一种含水介质中。在附件1教导了快速起效的胰岛素类似物同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物或其他复合物形式的情况下，为使附件12的胰岛素和鱼精蛋白结晶同时具有快速起效的特性，所属领域技术人员很容易想到用附件1的速效胰岛素类似物即赖脯胰岛素替换附件12的结晶产物中的天然人胰岛素，以制备起效更快且所述结晶产物一样具有较长的作用时间的胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物，权利要求14的技术方案相对于附件1和12的结合不具备突出的实质性特点。同时，由权利要求14的制备方法制得的胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物的技术效果也只是中效胰岛素制剂延长的作用时效与赖脯胰岛素的快速起效这两种技术效果的简单叠加，相对于附件1和12的结合不具备显著的进步。此外，如前所述，现有技术中不存在不能用胰岛素类似物替代天然人胰岛素的技术偏见，且以赖脯胰岛素替代天然人胰岛素的制备方法能否制得所述复合物只需有限的试验即可验证。因此，权利要求14相对于附件1和12的结合不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。 权利要求15和16涉及赖脯胰岛素－鱼精蛋白结晶的制备方法，除了所公开的上述内容之外，附件12还指出，为了有效地生产所述结晶，某些条件是必须的，包括：第一、碱性蛋白与胰岛素的比率P/I，“等相”比率是获得结晶的碱性蛋白与胰岛素之间的恰当比率，但该值可以发生相当大的变化，有效的结晶并不需要比率P/I为精确的等相比率；第二、必须存在锌，锌含量可在胰岛素重量比为约0.2％至 0.5％的范围内变化；第三、必须存在苯酚或甲酚，或两者的混合，其浓度可在获得结晶的溶液体积的约0.05％－0.2％范围内变化，要获得充分而且完全的结晶，允许的浓度范围更小，随着所考虑的第四个条件即pH值在0.1％－0.7％的限度内变化；第四、需要一定的pH值范围，pH值会随着所用碱性蛋白、P/I比、锌含量以及所存在的最重要的酚类物质－苯酚或甲酚或二者的混合物而变化，pH必须为6.3，以至于明显高于胰岛素的等电点，必须低于碱性蛋白如鱼精蛋白或鱼精蛋白的分离产物的等电点，并且不能超过pH7.7以避免不需要的降低胰岛素稳定性的碱性；第五、虽然温度应足够高以防止冻结，但理想的结晶不超过20℃，有效结晶的适宜温度在15℃至20℃之间。权利要求15和16的技术方案与附件12相比，锌含量和pH值处于附件12中公开的可用范围内，附件12还给出了测定有利于形成结晶的鱼精蛋白与胰岛素之间的恰当比率的方法以及根据碱性蛋白和胰岛素的等电点确定恰当的pH值的原则，况且权利要求15中各参数值为近似值，表明这些参数值可以在一定范围内变化而不影响其技术效果，从本专利说明书来看，在附件12公开的可用含量范围内选择上述特定参数（或参数范围）也没有为发明带来任何意想不到的技术效果；且本领域公知天然胰岛素在锌和苯酚衍生物存在下可形成六聚物缔合形式，因此，权利要求15和16与附件12所代表的现有技术相比，其实质性区别仍在于用速效的胰岛素替代天然人胰岛素，从而可以用该制备方法制得既能快速起效又能延长作用时间的赖脯胰岛素－鱼精蛋白结晶。而在附件1教导了快速起效的赖脯胰岛素同样可以像天然人胰岛素一样被配制为药物组合物或其他复合物形式的情况下，与权利要求14类似的道理，用附件1的速效赖脯胰岛素替代附件12的结晶产物中的胰岛素而制备赖脯胰岛素－鱼精蛋白结晶的方法是普通技术人员容易想到的，所制得的具有快速起效和作用时间延长的叠加效果也是能够合理预期的。虽然专利权人认为赖脯胰岛素与天然胰岛素不同，其在仅有锌存在的情况下不能缔合为高度稳定的六聚物，但是，附件12公开的制备方法的步骤与权利要求15和16相同，也是先将苯酚的衍生物加至含锌胰岛素之后才加入鱼精蛋白，这样用附件1的赖脯胰岛素替代天然人胰岛素时，在加入鱼精蛋白之前与赖脯胰岛素混合的除了锌还有苯酚衍生物，应当也是首先形成的六聚物缔合形式的赖脯胰岛素。因此，专利权人陈述的意见不具备说服力，权利要求15和16相对于附件1和附件12的结合不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。 综上所述，本专利权利要求1－13、17相对于附件1和2的结合不具备创造性，权利要求14－16相对于附件1和12的结合不具备创造性。决定：宣告95106567.X号发明专利权全部无效。 原告伊莱利利公司不服该决定，向本院起诉称：第11435号决定存在主要证据不足，适用法律错误，程序违法等问题。一、错误认定如下事实：1、错误认定“本发明的晶体不含有苯酚衍生物”。我公司的主张是本专利权利要求3要求保护的发明晶体含有苯酚衍生物。在本发明的图2和图3中给出了本发明的晶体照片，本领域的普通技术人员能够确切无疑地从中看到本发明的晶体形状与已知的天然胰岛素鱼精蛋白的双锥体型晶体极其相似，加之本发明方法中使用的材料资料，普通技术人员会确信说明书的图2和图3中给出的晶体含有胰岛素或其类似物、锌、苯酚衍生物和鱼精蛋白。因此根据本专利说明书，本领域普通技术人员能够理解本发明的赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物的晶体形态和结构可以确认苯酚衍生物确实结合在该复合物总体中。2、错误认定“现有技术中不存在不能用胰岛素类似物替代天然胰岛素的技术偏见”。专利复审委员会仅凭附件22中一句“可以用（本发明的）胰岛素类似物去取代目前胰岛素类似物制剂中的人胰岛素或猪胰岛素”的记述，就确定“现有技术中不存在不能用胰岛素类似物替代天然胰岛素的技术偏见”，显属证据不足。我公司认为自本发明之前，本领域存在快速起效的单体胰岛素类似物，特别是赖脯胰岛素不能形成鱼精蛋白复合物晶体的技术偏见。其理由是，赖脯胰岛素是一种优良的快速起效的单体胰岛素类似物，其形成二聚体乃至六聚体的趋势大大降低，更不用说有形成晶体的能力。由于开发赖脯胰岛素的目标是避免形成六聚体，尽量保持单体形式以达到快速起效的目的，可见开发赖脯胰岛素的中效制剂或其晶体形式是与该发明的目的及教导相背离的，故本领域技术人员没有任何动机去制备胰岛素的中效制剂或其晶体，上述技术偏见是存在的。退一步说，即便有动机制备赖脯胰岛素的中效制剂或者其晶体，本领域技术人员也会认为单体胰岛素类似物不能形成六聚体胰岛素鱼精蛋白复合物或其晶体。需要指出的是在本发明之前，本领域还不知道也不存在稳定的赖脯胰岛素六聚体。二、违背听证原则，被告专利复审委员会仅根据“本发明的晶体不含有苯酚衍生物”这一错误事实认定，得出本发明权利要求3不具备创造性的结论，而无论是专利复审委员会还是无效请求人都从未在与本发明有关的实审、无效请求审查程序中提出过“本发明的晶体不含有苯酚衍生物”这一观点，也未给我公司以陈述意见的机会，即作出本发明权利要求3不具备创造性的判定。综上，本专利符合专利法第二十二条第三款所规定的创造性，请求撤销专利复审委员会作出的第11435号决定。 被告专利复审委员会的答辩称：一、关于事实认定，1、根据本发明的描述，本发明的晶体是一种新的晶体，其结晶及组成根据现有技术无法推断。而本申请说明书中仅仅记载了利用本发明复合物的各组分能够形成晶体的混合物，但是，对于所形成的晶体并没有提供任何数据及其分析证明其中具体包含了何种成份，本领域普通技术人员根据说明书的记载只能知道所述复合物是一种混合物，其中包含了所述所有组分，但是并不能获知所述组分在晶体与非晶体中的分配，也即不能获知所述晶体中是否必然包含复合物中的苯酚衍生物这一组分。此外，对于原告在诉状中所称，由于本发明晶体的“双锥体型”与现有技术中的含有苯酚衍生物的晶体相同从而认为本发明的晶体也必然含有苯酚衍生物，我委认为，首先，本领域没有任何技术教导，外形相同的晶体结构和组分是相同的；其次，正如原告所称，本发明与现有技术晶体的形式也仅为相似；第三，即便是原告声称二者型体“相似”，也仅仅是一种主观的判断，而并未提供任何科学严谨的证据证实。2、第11435号决定中认定“现有技术中不存在不能用胰岛素类似物替代天然胰岛素的技术偏见”，得到了附件22的支持，事实认定清楚无误。需要强调的是，该认定中所述“偏见”与原告在诉状中所述“在本发明之前，本领域存在快速起效的单体胰岛素类似物，特别是本发明的赖脯胰岛素不能形成鱼精蛋白复合物晶体的技术偏见”并不相同，我委对于后者在第11435号决定中并未进行过任何评述。二、关于听证原则，原告与第三人对于权利要求3是否清楚均无异议，而在权利要求清楚的情况下，权利要求的保护范围是确定的，我委仅仅是在创造性评述中对权利要求3的保护范围作出说明，并没有引入任何新的事实、理由及证据。因此不存在违反听证原则问题，所作决定无任何不当。综上，该决定认定事实清楚、适用法律正确、程序合法，请求驳回原告的诉讼请求，维持第11435号决定。 第三人甘李公司同意第11435号决定，认为专利复审委员会的决定正确，应予维持。理由是：一、关于所述结晶是否含有苯酚衍生物和锌属于原告与我公司在本案中最重大的争议，我公司多次强调涉案专利的说明书所记载的内容不能证明所述结晶含有苯酚衍生物或锌，而原告在口审中也拿不出任何证据，但却始终坚持主张所述结晶中含有苯酚衍生物或锌，并对该问题作出了意见陈述，专利复审委员会的无效审查不存在违反听证原则问题。二、本专利说明书中根本没有记载其权利要求所述结晶含有苯酚衍生物等内容，原告试图从已知胰岛素在鱼精蛋白、苯酚衍生物等存在的条件下形成具有一定形态的结晶，而这些结晶的晶型和本专利所公开的棒状结晶相似，因此推测本专利的结晶含有苯酚衍生物。且不说原告所引用的已有技术并未公开所获得的结晶中是否含有苯酚衍生物，即便已知的结晶含有苯酚衍生物，用结晶形态来推定结晶的化学组分也是十分荒谬的。本领域公知的常识是任何温度、离子强度、种类的一些微小改变都有可能影响结晶过程和晶型。因此，原告的上述推测是错误的。专利复审委员会所作判定结论是正确的。三、关于本领域技术人员是否对于将速效胰岛素类似物制成中效制剂存在技术偏见问题，事实是在本专利优先权日之前，胰岛素制剂领域已有了将动物胰岛素和人胰岛素制成速效和中效制剂。速效制剂只有一种，即由胰岛素、锌、酚类物质和其他常用辅料组成的可溶剂。中效制剂中最常见的是本专利所涉及的鱼精蛋白胰岛素制剂，即NPH（Neutral Protamine Hagdon）,通常为悬浮液制剂。患者既需要速效又需要中效的胰岛素，使得开发混合型胰岛素制剂成为必然，就现有技术而言，当时发明的速效胰岛素类似物的缔合趋势比天然胰岛素小，但还是制成并公开了其六聚体形式的胰岛素类似物；同时，患者对混合型制剂需求的存在，本领域技术人员不存在想不到将速效胰岛素类似物制成中长效制剂的技术偏见。即使假设原告所称的赖脯胰岛素NPD比人胰岛素NPH起效快，也是本领域技术人员可以预期的。鱼精蛋白胰岛素悬浮液在皮下注射后，胰岛素缓慢从晶体中释放出来，释放出的游离胰岛素由六聚体形式转化为二聚体和单体后，才能进入毛细血管运输到靶细胞起到降糖作用。上述六聚体转化为单体的过程是天然胰岛素起效慢的主要原因。而快速胰岛素类似物由于形成六聚体的趋势小，因此进入毛细血管的速度比天然胰岛素快。上述过程是本领域的公知常识，本领域技术人员很容易预期如果赖脯胰岛素能制成鱼精蛋白中效制剂，其起效速度要比人胰岛素NPH快。综上，请求法院维持第11435号决定。 经审理查明： 1995年6月14日，原告伊莱利利公司申请了名称为“单体胰岛素类似物制剂”发明专利（即本专利），2004年4月14日获得授权，专利号为95106567.X，本专利优先权日为1994年6月16日。2007年10月7日，即无效审查期间原告对本专利进行了修改，并将权利要求限定为仅涉及赖脯胰岛素。修改后的权利要求为：1.一种单体胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物，其基本上由下列成分组成：其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素；鱼精蛋白；锌；和苯酚衍生物。2.权利要求1的复合物其为Lys B28 Pro B29－人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9％重量比的锌，和苯酚衍生物。3.权利要求1或2的复合物，其中所述复合物为结晶。4.一种非肠道用单体胰岛素类似物－鱼精蛋白药物制剂，其含有权利要求1的复合物。5.权利要求4的药物制剂，其还含有约0.2-1.5mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物，约0.35-0.9％重量比的锌，和苯酚衍生物。6.权利要求5的药物制剂，其含有：Lys B28 Pro B29－人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物和约0.35-0.9％重量比的锌。7.权利要求4的药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。8.一种非肠道用药物制剂，其含有Lys B28 Pro B29－人胰岛素，约0.3mg鱼精蛋白/100IU胰岛素类似物，约0.7％重量比的锌，约1.7mg/mL间甲苯酚，约0.7mg/ml苯酚，约16mg/mL甘油和约3.78mg/mL磷酸氢二钠。9. 权利要求8的非肠道用药物制剂，其还含有可溶性单体胰岛素类似物。10. 非肠道用药物制剂，含有可溶性单体胰岛素类似物和单体胰岛素类似物－鱼精蛋白结晶的混合物；其中单体胰岛素类似物与单体胰岛素类似物－鱼精蛋白结晶的重量比约为1：99－99：1；所述单体胰岛素类似物是其中B28位上的Pro被Lys取代并且B29位上的Lys是Pro的人胰岛素。11. 权利要求10的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为75：25－25：75。12. 权利要求11的非肠道用药物制剂，其中两种组分的重量比约为50：50、75：25、或25：75。13.权利要求1的复合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。14. 权利要求1的复合物的制备方法，其包括：于含水溶剂中混合单体胰岛素类似物、鱼精蛋白、锌和苯酚衍生物，并形成所述复合物。15.一种Lys B28 Pro B29－人胰岛素－鱼精蛋白结晶的制备方法，其包括：于约8－22℃的温度下，将六聚物缔合形式的Lys B28 Pro B29－人胰岛素水溶液与鱼精蛋白溶液混合；所述水溶液含有重量比为约0.35-0.9％锌、Lys B28 Pro B29－人胰岛素和苯酚衍生物，pH约为7.1-7.6；所述鱼精蛋白溶液含有鱼精蛋白，pH约为7.1-7.6，以使得鱼精蛋白的最终浓度为约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU单体胰岛素类似物。16.权利要求15的方法，其中温度为15℃；锌的浓度为0.7-0.9％并且鱼精蛋白的浓度为0.3mg/100IU单体胰岛素类似物。17.一种权利要求4的非肠道用药物制剂的制备方法，其包括：将单体胰岛素类似物－鱼精蛋白结晶悬浮液于可药用的稀释剂中。 本专利说明书中（第3、4页）载明：本发明进一步提供了一种结晶状胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物，此复合物已定义为胰岛素类似物－NPD，Lys B28 Pro B29－人胰岛素－NPD含有：Lys B28 Pro B29－人胰岛素，约0.27-0.32mg鱼精蛋白/100IU胰岛素类似物、约0.35-0.9％锌（重量比），和苯酚衍生物。本发明还提供了具有作用迅速和中效作用两大特性的制剂，此制剂是单体胰岛素类似物和结晶胰岛素类似物－NPD的混合物，所述两个组分的重量比约为1－99：99－1。术语“单体胰岛素类似物－NPD”或“胰岛素类似物－NPD”是指制剂中结晶胰岛素类似物和鱼精蛋白的悬浮液。在本发明研究之初，单体胰岛素类似物缔合和形成六聚物的趋势较弱，这是公知的，但是以前在本领域中并不知道用鱼精蛋白是单体胰岛素类似物缔合以形成结晶所必需的条件。重要的是，现已发现了本发明方法的参数－即结晶的温度以及胰岛素类似物、锌和苯酚衍生物的六聚物复合物的形成严格限制了稳定的Lys B28 Pro B29－人胰岛素－NPD结晶的形成。还有一点重要的是，在形成结晶之前，胰岛素类似物被转变成六聚物形式。 2007年7月9日，甘李公司针对本专利提起无效宣告请求，同时为证明本专利不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性，向专利复审委员会提交了大量书证，其中包括如下附件： 附件1为中国发明专利申请公开说明书，发明名称为“胰岛素类似物”，专利申请号为90101415.X，公开号为CN1044820A，公开日期为1990年8月22日。在该说明书第85页中提到：借助于含有效量的至少一种结构式I的胰岛素类似物的药物组合物与一种或多种医药商可接受的赋形剂或载体相混合，可根据病人需要（即患高血糖的病人）施用本发明的胰岛素类似物。在这些情况下，一般配制的药物组合物每ml含100单位或含有效量的胰岛素类似物的类似浓度。这些组合物一般（但不是必须的）不口服，可用现有技术中公知的肠胃外产物的普通赋形剂或载体，用不同的方法制得。参见例如列入本文参考文献的Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition，Mark Publishing Company ,Easton,PA,USA（1985）（本判决注：即第17版，百明顿制药科学出版物）。例如将所需量的至少一种结构式I的胰岛素类似物悬浮或溶于适用于注射的无毒液体载体如一种含水介质中，并使该悬浮液或溶液消毒，可制备肠胃外施用的药剂。附件2为附件1中提到的1985年，第17版,百明顿制药科学出版物（Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition），Philadelphia College of Pharmacy and Science出版第973－977页英文原文及中文译文，内容载明：在有些时候，鱼精蛋白锌胰岛素可以与常规胰岛素混合后使用。文中列举了有关胰岛素注射液、中效胰岛素悬浮液、锌胰岛素悬浮液、长效胰岛素锌悬浮液、快速锌胰岛素悬浮液、鱼精蛋白锌胰岛素悬浮液等的制备方法。一种在缓冲到注射水中配制的锌胰岛素晶体和硫酸鱼精蛋白悬浮液，上述悬浮液可通过适当的方法结合制成，以使得所述悬浮液的固体相是由胰岛素、鱼精蛋白和锌组成的结晶构成。所述鱼精蛋白可以从鱼的精子或鱼的成熟精巢中制备，这些鱼是属于大马哈鱼属（Oncorhynchus Suckley），或鲑鱼属Salmo Linn é （Fam Salmonidae）。特征－棒状结晶的白色悬浮液，所述棒状结晶约为30微米长，在轻微的摇混后，无大块的结晶聚合体；该悬浮液或含有（1）1.4-1.8％（重量/体积）的甘油，0.15-0.17％（重量/体积）的间甲酚，和0.06- 0.07％（重量/体积）的苯酚，或含有（2）1.4-1.8％（重量/体积）的甘油，0.20-0.25％（重量/体积）的苯酚；含有0.15-0.25％（重量/体积）的磷酸氢二钠；每100单位（美国药典单位）胰岛素还含有0.01-0.04毫克的锌和0.3-0.6毫克的鱼精蛋白。用显微镜观察，悬浮液的不溶物质是结晶体，并含有不超过微量的非结晶物质；用pH计测定的pH值是在7.1到7.4之间。 伊莱利利公司认为，根据本专利权利要求书及说明书所记述的内容可以证明本专利权利要求1中所述“复合物”含有系由赖脯胰岛素、锌、苯酚衍生物和鱼精蛋白四部分组成的结晶，且该结晶中含有苯酚衍生物，而这一点正是本专利与附件2中技术方案的不同之处。即权利要求1与附件2的区别不仅在于赖脯胰岛素替代人胰岛素，还在于结晶中包含苯酚衍生物，其替代不是简单替换，赖脯胰岛素对附件2中人胰岛素的简单替换不能获得本专利的结晶产品。专利复审委员会表示，本专利权利要求书及说明书清楚地表明本专利权利要求1要求保护的是一种复合物，而没有说是否是结晶，及结晶中是否含有苯酚衍生物，经将本专利与附件1和2相比对，权利要求1的技术方案相对于附件1和2的结合不具有突出的实质性特点。甘李公司与专利复审委员会意见相同。 为证明赖脯胰岛素与锌可以形成二聚体、六聚体，只是容易解离，而且属于本领域已知的常识，并非如伊莱利利公司所称很难形成二聚体、六聚体，甘李公司提交了附件9和10。附件9为1993年6月10－11日，礼来印第安纳研讨会会议集：糖尿病研究Ⅲ（Directions in Diabetes ResearchⅢ:A Lily Symposium Held in Indianapolis,Indiana ），其中题目为“研究中的速效餐时胰岛素类似物”（“Fast-Acting,‘Mealtime’Insulin Analog Under Study”）一文中载明：詹斯博士明确地指出：“虽然赖脯胰岛素在锌存在的条件下形成二聚体和六聚体，但是它的解离常数比常规的锌胰岛素六聚体需要弱得多”。附件10为1993年“糖尿病医学”期刊（Diabetic Medicine，Journal of the British Diabetic Association），其上标题为“快速起效的胰岛素类似物的进展”（“The development of a fast-acting insulin analog”）一文中载明：赖脯胰岛素（Lys B28 Pro B29）人胰岛素（HI）是把人胰岛素B链第28位和第29位的氨基酸对换后而产生的一个速效类似物。虽然赖脯胰岛素和人胰岛素是等效的，但通过动物和人体的药学研究表明赖脯胰岛素常规可溶的HI具有从皮下注射部分吸收更快、作用时间更短的特点。物理化学研究表明这种理想到时间作用是部分由于相对HI，Lys －Pro 结构的更弱的自身聚合性能，可能是由于把B链第28位的辅氨酸移到B链第29位所致。而且，一个用Cray超级计算机计算出的300°K的1000皮秒分子动力轨迹揭示赖脯胰岛素B链羧基端伸展的β链的一些微小Lys －Pro构造改变。这种构造不易于形成正常的二聚体，这就解释了含锌赖脯胰岛素六聚体分解比人胰岛素分解得更快。因此，把人胰岛素B28和B29的氨基酸交换后产生的赖脯胰岛素与人胰岛素有一样的氨基酸组成和电荷，而且赖脯胰岛素是一个具有起效快、作用时间短的餐时胰岛素临床功效的胰岛素类似物。伊莱利利公司认为，上述证据没有推翻其有关赖脯胰岛素与锌很难形成二聚体、六聚体的主张，但也不否认其可以形成的事实。在此，甘李公司同时也认可天然胰岛素鱼精蛋白晶体为六聚体形成，即附件2中的结晶是由天然胰岛素六聚体形成的事实。 附件12为美国专利文献，发明名称为“胰岛素与碱性蛋白的结晶产品和制备方法”文献号为US2538018，公开日为1951年1月16日在4栏第3段至8栏第3段中载明：为了有效地生产这种结晶，我们发现了某些必要的条件：一、得出碱性蛋白比胰岛素的某一确定比率的近似值，即比率P/I的某一确定值是有用的。二、必须存在锌，锌含量在与胰岛素重量比为约0.2-0.5％的锌的范围内可变化，我们优选胰岛素重量比为0.36-0.52％的锌浓度。三、必须存在苯酚或甲酚，或是两者的混合物。四、需要一定的pH值范围，pH值在6.3-7.7的宽范有一个约0.5pH单位的狭窄范围可以达到最佳且通常相当完全的结晶。对该证据，伊莱利利公司亦认可其中所记载的方法除了赖脯胰岛素替代人胰岛素之外，与本专利的制备方法不存在其他实质区别。 附件22为美国专利文献，发明名称为“人胰岛素类似物”，文献号US5164366A，公开日为1992年11月17日。在7栏最后1段至8栏第1段中载明：通过用本文所公开的胰岛素类似物去取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素，本文所提及的胰岛素类似物可以用来制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂。这种新的胰岛素制剂含有本发明的胰岛素类似物或其药学上可接受的盐，为水溶液或悬浮液，优选pH为中性。用氯化钠、醋酸钠或甘油等可将上述水介质做成等渗的。上述水介质可以含有锌离子、缓冲液如醋酸或柠檬酸和防腐剂，例如间甲酚，羟苯甲酯或苯酚。制剂的pH可被调到所需要的值，并通过无菌过滤使其无菌。 伊莱利利公司为证明其诉讼主张成立，向本院提交了如下证据，且基本属于无效宣告审查期间提交的反驳证据： 反证2为David N.Brems等人于1992年发表在Protein Engineering《蛋白工程》期刊第5卷第6期上的题目为“通过氨基酸置换改变胰岛素的缔合特性”一文的复印件及中文译文；第10页中载明：“Asp B28 Pro B29胰岛素、Lys B28 Pro B29胰岛素、Ala B28 Pro B29胰岛素的锌诱导的缔合很小或没有。”伊莱利利公司认为该证据证明赖脯胰岛素在只有锌存在的情况下，才不会发生自缔合。 反证4为1996年Protein Science第5卷上，题目为“Lys B28 Pro B29－胰岛素快速时效的生理化学基础：蛋白质－配体复合物的解离”一文的复印件及中文译文；反证5为2001年Critical Reviewstm in Therapeutic Drug Carrier Systems第18卷第2期上，题目为“胰岛素自缔合以及与药物动力学和药效学的关系”一文的复印件及中文译文；反证6为1998年Pharmaceutical Research,Vol.15,No.9上，题目为“在配制条件下单体胰岛素类似物的自发缔合特性” 一文的复印件及中文译文；反证7为stucture1995年6月15日一篇题目为“C端B链残基在胰岛素装配中的作用：六聚体Lys B28 Pro B29－人胰岛素的结构”一文的复印件及中文译文。上述证据用以证明，在本专利优先权日之前，本领域技术人员没有动机把速效的赖脯胰岛素制备成能延长时间的胰岛素制剂，更不会预测到赖脯胰岛素－鱼精蛋白复合物能够形成。专利复审委员会与甘李公司均坚持上述证据形成时间落在本专利优先权日之后，用于证明上述主张不具备可证据性要求。 反证17为Br Med Bull 1989年第45卷第1期第4－18页的题目为“胰岛素的分子结构：胰岛素单体和其组成”一文的复印件及中文译文，属于在本院审理期间提交的补充证据，文中写道：“苯酚特别地结合到胰岛素六聚体使B1－B8螺旋稳定化的新发现对采用苯酚作为保存剂具有重要意义。将苯酚和甲酚等分子以0.2％水平加入，该浓度足够与所述六聚体相互作用并偶尔将菱面体晶体转变成单斜形式。还发现甲酚特别地结合到NPH胰岛素。苯酚相互作用和氯相互作用的重要结果是B链螺旋延伸到锌位置上方，减少了Zn离子的交换。总之，苯酚的存在通过减少六聚体的分解而减少了降解并提高了溶解性，估计通过移走六聚体表面的HisB5，否则其可能参与通过锌配位结构使六聚体交联”。“当在锌、苯酚或甲酚存在下，将胰岛素溶液与鱼精蛋白混合时，形成沉淀物，所述沉淀物转变成四方晶体25。该制剂特征性地稳定并具有较长期的效果。晶体的化学分析显示：每个六聚体中存在两个Zn离子，每8.5个胰岛素单体有一个鱼精蛋白分子；苯酚浓度对应每个六聚体22个苯酚分子。X－射线衍射研究揭示：这种晶体中的胰岛素六聚体是对称的，具有三个两重轴，与单斜晶体相同。然而，苯酚和甲酚分子都结合于NPH晶体中。鱼精蛋白相互作用没有影响苯酚接触或六聚体的结构”。在本院审理期间，伊莱利利公司表示抛弃反证17不再使用。 针对伊莱利利公司主张有关“本发明的晶体不含苯酚衍生物”的认定没有给其举证和听证机会问题，专利复审委员会提交了2008年1月25日的口审记录表，该记录中载明：专利复审委员会问：“权利要求10中的‘单体胰岛素类似物－鱼精蛋白结晶’代表的是什么物质？”伊莱利利公司答：“这是一个缩写，实际指的就是权利要求1中的包含四种物质的复合物，也即其中除包含单体胰岛素类似物和鱼精蛋白外，还必定包含了锌和苯酚，这在说明书第9页，有具体的解释。”甘李公司反对称：“我们不同意。从这个概念看不出其中包含了锌和苯酚。”对于上述口审记录表，伊莱利利公司表示专利复审委员会没有针对本专利权利要求3中涉及的是否含有锌和苯酚问题给予其举证和陈述权利。专利复审委员会认为，本专利所涉及的结晶中是否含有锌和苯酚问题，无论在权利要求3还是10指的都是同一物，即结晶。 上述事实有第11435号决定书、本专利权利要求书及说明书、甘李公司提交给专利复审委员会的附件、伊莱利利公司提交的反证，以及当事人陈述等证据在案佐证。 本院认为： 依照专利法第二十二条第三款的规定，创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。 根据各方当事人的诉辩主张，本案的焦点问题为权利要求1、3相对于附件1、2是否具备创造性，权利要求15相对于附件1、12是否具备创造性。 一、关于反证4－7 伊莱利利公司认为反证4－7虽然公开日在本专利优先权日之后，但其证明的是一个科学事实，而不是本领域技术人员的认知程度，因此应当作为证据在评判创造性时予以考虑。本院认为，创造性是基于以本领域技术人员的知识和能力角度，以申请日或优先权日为时间点，评判一项发明相对于现有技术的显而易见性，公开日在优先权日之后的文献，不管其记载的内容是科学事实还是本领域技术人员的主观认知，均不能反映本领域技术人员在申请日或优先权日之前是否意识到其记载内容的存在，也就不能在评判创造性时予以考虑。故本院对于伊莱利利公司关于在创造性判断时应当考虑反证4－7记载的内容的主张不予支持。 二、关于权利要求1 权利要求1的争议焦点在于：权利要求1要求保护的“一种单体胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物”的四种成分是否形成结晶、结晶中是否包含苯酚衍生物。伊莱利利公司认为，根据说明书中的定义，权利要求1的复合物中固体相为赖脯胰岛素、鱼精蛋白、锌和苯酚衍生物形成的结晶。权利要求1与附件2的区别不仅在于赖脯胰岛素替代人胰岛素，还在于结晶中包含苯酚衍生物，其替代不是简单替换，赖脯胰岛素对附件2中人胰岛素的简单替换不能获得本专利的结晶产品。对此本院认为，权利要求保护范围应当根据其所用词语的含义来理解，在说明书中没有指明某词具有特定含义的情况下，权利要求中的用词应当理解为相关技术领域通常具有的含义，而“复合物”对于本领域技术人员来说是一个具有清楚含义的词语，特别是根据本专利权利要求书及说明书两证，权利要求1要求保护的“复合物”并未被限定为“结晶状”，并且说明书第3页定义的是“结晶状胰岛素类似物－鱼精蛋白复合物”，对“复合物”没有给出如伊莱利利公司上述的特别定义或说明。故本院认为权利要求1的复合物不仅限于上述四种成分构成结晶的情形，对伊莱利利公司关于权利要求1中固体相为包含苯酚衍生物的结晶故而权利要求1具备创造性的主张本院不予支持。 三、关于权利要求3 伊莱利利公司主张第11435号决定违反听证原则，对于“本发明的晶体不含苯酚衍生物”的认定没有给其举证和听证机会。本院认为，根据口审记录表的记载，伊莱利利公司在回答专利复审委员会提出的“单体胰岛素类似物－鱼精蛋白结晶代表什么物质”这一问题时已经发表了“必定包含了锌和苯酚”的意见，第三人也发表了相反的意见。虽然这一问题是在调查权利要求10时提出的，但本专利并不涉及其它结晶物质，原告上述意见应当同样适用于本专利其他部分提到的结晶，即关于本发明的晶体是否含有苯酚衍生物原告已发表过意见，其权利的行使并未受到实质的妨碍，故其主张本院不予支持。 关于权利要求3晶体是否含有苯酚衍生物的问题，本院认为，本专利说明书明确记载苯酚分子键合到结晶结构上，对其晶体中含有苯酚衍生物应予确认。反证17是公开于1989年的专门研究胰岛素分子结构的文章，原告于诉讼期间提交所述证据意在证明本专利的结晶中含有苯酚衍生物，虽然原告于庭审中表示放弃所述证据，但其公开日早于本专利优先权日，属于客观存在的现有技术，为了澄清附件2的结晶中是否含有苯酚衍生物的客观问题，本院依从客观实际予以引入。反证17记载苯酚与甲酚分子结合于NPH晶体中，而附件2同样涉及胰岛素鱼精蛋白晶体，却没有记载其晶体中含有苯酚衍生物，两份证据在胰岛素鱼精蛋白晶体是否含有苯酚衍生物的问题上似有矛盾之处。本院认为，附件2为介绍胰岛素制剂的工具性书籍，其重点不在于晶体分子结构的研究，且其公开日为1985年，早于反证17的公开日。反证17是公开于1989年的专门研究胰岛素分子结构的文章，从尊重科学发展与客观事实角度出发，反证17的记载更能反映胰岛素鱼精蛋白晶体中是否含有苯酚衍生物的客观事实，因此应当判定事实上附件2的结晶中含有苯酚衍生物，即在结晶中是否含有苯酚衍生物的问题上本专利权利要求3与附件2不应存在区别，故本院对第11435号决定关于权利要求3与附件2的区别仅在于赖脯胰岛素替代了人胰岛素的结论予以支持。 关于附件2的结晶是否为六聚体形成的结晶，甘李公司认可天然胰岛素鱼精蛋白晶体为六聚体形成，即附件2中的结晶是由天然胰岛素六聚体所形成，故在用附件1中的赖脯胰岛素替代附件2中的天然胰岛素时，应当对本领域是否存在赖脯胰岛素不能够形成鱼精蛋白复合物晶体的技术偏见加以考虑。原告认为，根据反证2第10页的记载，赖脯胰岛素在只有锌存在的情况下，不会发生自缔合，因此才能够快速起效，而与鱼精蛋白制备成晶体需要形成六聚物形式，这与赖脯胰岛素作为单体胰岛素类似物避免形成六聚体的开发目标相悖，本领域技术人员不会想到将其制备成鱼精蛋白中效制剂；即使本领域技术人员想到将其制备鱼精蛋白中效制剂，由于其自缔合和锌诱导缔合趋势低，本领域技术人员也不会有能够成功制备赖脯胰岛素－鱼精蛋白结晶的预期；并且，本专利发现只有在苯酚衍生物存在的情况下先使赖脯胰岛素和锌、苯酚衍生物形成六聚体然后加入鱼精蛋白才能形成结晶，普通的天然胰岛素鱼精蛋白结晶方法不适用于赖脯胰岛素；即使制备成晶体，由于胰岛素类似物不再以单体形式存在，难以预期是否还能够快速起效。对于赖脯胰岛素是否能形成六聚体的问题，甘李公司提供附件9、10证明现有技术中已经存在赖脯胰岛素六聚体，只是易于解离。对此，原告承认赖脯胰岛素能够形成六聚体，但不稳定，与天然胰岛素和锌形成的稳定六聚体不同。本院认为，本专利要求保护的结晶属于蛋白质结晶，其形成过程复杂，可能受多种因素影响，没有证据表明必须先形成稳定的重复单元才能形成蛋白质结晶，这一过程也不属于本领域的公知常识，虽然赖脯胰岛素自缔合和锌诱导缔合趋势低，但并非不能形成六聚体，亦没有证据表明现有技术中存在其不能和锌、苯酚衍生物、鱼精蛋白形成稳定结晶的教导，因此原告关于本领域存在赖脯胰岛素不能形成鱼精蛋白复合物晶体的技术偏见不符合客观事实，本院不予支持。 关于权利要求3的创造性，附件1给出明确教导适用附件2的方法制备制剂，同时，附件22公开的也是缔合作用降低的胰岛素类似物，并给出其类似物取代目前已知的胰岛素制剂中的人胰岛素或猪胰岛素，制造新的具有胰岛素活性的胰岛素制剂的明确启示，而附件2仅给出六种胰岛素制剂，用附件1的胰岛素类似物制备主要以单体形式存在的快速胰岛素制剂固然是最直接的选择，但由于本领域存在对中长效制剂的需求，本领域普通技术人员将单体胰岛素类似物制备成鱼精蛋白中效制剂属于合理尝试，且如附件12记载，有效生产胰岛素与碱性蛋白结晶的必要条件包括“必须存在苯酚或甲酚，或者两者的混合物”，即在胰岛素和鱼精蛋白形成晶体的制备方法中就加有苯酚衍生物，伊莱利利公司亦认可附件12记载的方法除了赖脯胰岛素替代人胰岛素之外，与本专利的制备方法不存在其他实质区别，本领域技术人员在尝试制备赖脯胰岛素中效制剂时，根据附件12的方法必然也会加入苯酚衍生物，从而能够制备出赖脯胰岛素－鱼精蛋白结晶，并不需要克服什么技术上的困难。因此，原告关于加入苯酚衍生物才能够形成稳定的胰岛素类似物－鱼精蛋白晶体是其发现、本领域技术人员不存在成功预期、不能实际制备成功的主张本院不予支持。 关于赖脯胰岛素鱼精蛋白结晶的效果，如伊莱利利公司所认可的，鱼精蛋白胰岛素结晶的作用过程为先溶解出胰岛素六聚体，然后解离成单体发挥作用，其亦认可赖脯胰岛素一旦形成六聚体比天然胰岛素易于解离。因此，虽然结晶后赖脯胰岛素不再以单体形式存在，但由于其六聚体解离速度快，故所述结晶能够保持快速起效以及作用时间长的性质是本领域技术人员可以预见的。综上，第11435号决定关于权利要求3相对于附件1、2的结合不具备创造性的结论并无不当，本院予以支持。 四、关于权利要求15 伊莱利利公司认可权利要求15与附件12的区别仅在于用赖脯胰岛素替代人胰岛素，但认为本领域不存在赖脯胰岛素能够形成六聚体、能够与鱼精蛋白形成结晶的预期。如前所述，本院认为，赖脯胰岛素并非不能形成六聚体，且本领域并不存在其不能与锌、苯酚衍生物、鱼精蛋白形成晶体的偏见，因此伊莱利利公司的主张本院不予支持。 伊莱利利公司对权利要求1、3、15之外的权利要求未明确提出异议，故本院对第11435号决定关于权利要求2、4－14、16－17的评述予以支持。 综上，专利复审委员会作出的第11435号决定认定事实基本清楚，适用法律正确，审查程序合法，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，本院判决如下： 维持被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第11435号无效宣告请求审查决定。 案件受理费人民币一百元，由伊莱利利公司负担（已交纳）。 如不服本判决，伊莱利利公司可于本判决送达之日起三十日内，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、甘李药业有限公司可于本判决送达之日起十五日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。 审 判 长 任 进 代理审判员 邢 军 人民陪审员 郝建欣 二 ○ ○ 九 年 三 月 十 七 日 书 记 员 袁 伟 |
